Santa Fe ligt in het noorden van New Mexico, op ongeveer 100 kilometer ten noorden van Albuquerque en iets meer dan 100 kilometer ten zuiden van Taos. De stad ligt vrij hoog, op 2.200 meter, en wordt omringd door de bergen van de Sangre de Cristo Range.
Het stratenpatroon van Santa Fe is relatief compact, maar er zijn smalle straten kronkelen door het oude centrum. Parkeer je auto en verken het stadshart te voet. Het hart van de stad wordt gevormd door de Plaza, zoals je ook overal in Mexico ziet. Hier staan de mooiste historische gebouwen, leuke winkels en restaurants die smakelijke gerechten serveren.
Er is een kleine regionale luchthaven in Santa Fe, maar internationale reizigers kunnen beter naar Albuquerque vliegen en daar een auto huren. Wegen waaieren uit naar alle windrichtingen.